Rapamycin

Was ist Rapamycin?

Rapamycin (Sirolimus) ist ein Stoff, den das Bodenbakterium Streptomyces hygroscopicus macht. Es wurde 1972 zum ersten Mal aus Bodenproben von der Osterinsel (Rapa Nui) im Südpazifik isoliert ^[1]. Ursprünglich wurde es als Antimykotikum entwickelt, aber die Forscher haben schnell gemerkt, dass es starke immunsuppressive Eigenschaften hat. Die FDA hat es 1999 unter dem Markennamen Rapamune zur Verhinderung von Organabstoßungen nach Transplantationen zugelassen. Aber die echte Begeisterung für Rapamycin begann, als Alterungsforscher herausfanden, dass es die Lebensdauer von Mäusen verlängern kann, was es zum ersten Medikament macht, das dies in einer strengen, an mehreren Standorten durchgeführten Studie an Säugetieren nachweisen konnte.

Wirkmechanismus von Rapamycin: Wie die mTOR-Hemmung funktioniert

Rapamycin hemmt einen Proteinkomplex namens mTORC1 (mechanistisches Ziel von Rapamycin-Komplex 1). mTORC1 ist ein Hauptschalter, der Signale von Nährstoffen, Wachstumsfaktoren und der Energieverfügbarkeit liest und dann der Zelle mitteilt, ob sie wachsen und sich teilen oder sich konservieren und reparieren soll ^[2]. Wenn du gut ernährt bist und dich wenig bewegst, bleibt mTORC1 ständig aktiv. Das treibt die Zellen zu Wachstum und Proteinsynthese an, was auf Kosten von Wartungsprozessen wie der Autophagie, dem internen Recyclingsystem der Zelle, geht.

Durch die Herunterregulierung von mTORC1 bewirkt Rapamycin mehrere Dinge gleichzeitig: Es steigert die Autophagie, sodass die Zellen beschädigte Proteine und dysfunktionale Mitochondrien beseitigen, es reduziert die Entzündungsproduktion seneszenter Zellen (SASP) und es verlagert den Zellstoffwechsel vom Wachstumsmodus in den Reparaturmodus ^[3]. Dies ist im Großen und Ganzen die gleiche Stoffwechselveränderung, die eine Kalorienrestriktion bewirkt, weshalb einige Forscher Rapamycin als „Kalorienrestriktionsmimetikum” bezeichnen.

Rapamycin-Forschung zur Langlebigkeit: von Mäusen zu Menschen

Die bahnbrechende Studie des NIA Interventions Testing Program aus dem Jahr 2009 hat das Forschungsgebiet verändert. Genetisch unterschiedliche Mäuse, denen ab einem Alter von 600 Tagen (entspricht in etwa einem 60-jährigen Menschen) Rapamycin verabreicht wurde, lebten 9–14 % länger als die Kontrollgruppe ^[4]. Das war bemerkenswert, weil die Behandlung erst spät im Leben begann und trotzdem wirkte. Folgeuntersuchungen des ITP zeigten, dass die Wirkung dosisabhängig war: Höhere Dosen führten zu einer stärkeren Verlängerung der Lebensdauer, und eine intermittierende Dosierung war fast genauso wirksam wie eine tägliche Verabreichung ^[5].

Die PEARL-Studie (Participatory Evaluation of Aging with Rapamycin for Longevity) lieferte die ersten aussagekräftigen Daten zum Menschen. An dieser 48-wöchigen, placebokontrollierten Studie nahmen 114 gesunde Erwachsene im Durchschnittsalter von 60 Jahren teil. Die Teilnehmer erhielten wöchentlich entweder 5 mg oder 10 mg Rapamycin. Das Ergebnis: Frauen in der 10-mg-Gruppe nahmen an fettfreier Körpermasse zu und berichteten über weniger Schmerzen, während Männer einen verbesserten Knochenmineralgehalt aufwiesen. Die Lebensqualität verbesserte sich in beiden Dosierungsgruppen ^[6]. Die Nebenwirkungen waren in der Rapamycin- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Eine wichtige Einschränkung: Die zusammengesetzte Formulierung hatte eine etwa dreimal geringere Bioverfügbarkeit als Standard-Sirolimus-Tabletten, sodass die tatsächliche Medikamentenexposition geringer war als die nominellen Dosen vermuten lassen.

Vorteile von Rapamycin über die Lebensdauer hinaus

Die Vorteile von Rapamycin gehen über die reine Lebensdauer hinaus. In Tierstudien hat es die Herzfunktion bei alternden Mäusen verbessert, den kognitiven Verfall verringert und mehrere altersbedingte Krankheiten verlangsamt ^[7]. Eine Studie von Mannick und Kollegen aus dem Jahr 2014 zeigte, dass ein Rapamycin-Analogon, das älteren Freiwilligen sechs Wochen vor der Grippeimpfung verabreicht wurde, ihre Immunantwort um etwa 20 % steigerte, was der Annahme widerspricht, dass mTOR-Inhibitoren immer die Immunität unterdrücken ^[8]. Rapamycin scheint auch das Krebsrisiko bei niedrigen Dosen zu senken, indem es das mTORC1-gesteuerte Zellwachstum unterdrückt.

Nebenwirkungen und Sicherheit von Rapamycin in niedrigen Dosen

In Transplantationsdosen (täglich, hochdosiert) verursacht Rapamycin gut dokumentierte Probleme: Mundgeschwüre, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte, beeinträchtigte Wundheilung und Immunsuppression ^[1]. Diese Nebenwirkungen haben Ärzte verständlicherweise vorsichtig gemacht.

Die in der Langlebigkeitsforschung verwendeten niedrig dosierten, intermittierenden Protokolle (in der Regel 2–6 mg einmal pro Woche) zeichnen jedoch ein anderes Bild. Die PEARL-Studie ergab über einen Zeitraum von 48 Wochen keinen signifikanten Unterschied bei den unerwünschten Ereignissen zwischen der Rapamycin- und der Placebo-Gruppe. Mundgeschwüre, die häufigste Beschwerde bei Transplantationspatienten, traten bei wöchentlichen Dosen selten auf. Einige Langlebigkeitsmediziner berichten, dass ihre Patienten in den ersten Wochen vorübergehende Lippengeschwüre oder leichte Magen-Darm-Beschwerden haben, die dann wieder abklingen.

Die metabolischen Auswirkungen verdienen Beachtung. Hochdosiertes Rapamycin kann die Insulinsensitivität verschlechtern und den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei niedrigen intermittierenden Dosen scheint dieser Effekt minimal zu sein, und einige Forscher haben vorgeschlagen, Rapamycin mit Metformin zu kombinieren, um etwaigen Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel entgegenzuwirken. Die Lipidwerte sollten überwacht werden, da selbst niedrige Dosen bei manchen Personen zu einem leichten Anstieg des LDL-Cholesterins führen können.

Langzeitdaten zur Sicherheit bei gesunden Menschen, die Rapamycin zur Verlängerung der Lebensdauer einnehmen, liegen einfach noch nicht vor. Wer eine Einnahme in Betracht zieht, sollte mit einem Arzt zusammenarbeiten, der Erfahrung mit der Anwendung hat, und regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen lassen.

Wo Rapamycin heute steht

Rapamycin ist ein verschreibungspflichtiges Medikament, kein Nahrungsergänzungsmittel. Die Off-Label-Verschreibung zur Verlängerung der Lebensdauer nimmt zu, und in mehreren neuen klinischen Studien werden seine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Alterung, die Immunfunktion und die biologische Uhr untersucht. Rapamycin ist in keinem Lebensmittel enthalten, sondern wird ausschließlich von Streptomyces hygroscopicus-Bakterien produziert. Einige Nahrungsbestandteile wie Spermidin aktivieren die Autophagie über sich überschneidende Signalwege, hemmen jedoch mTOR nicht in der gleichen Weise wie Rapamycin.

Unter allen Medikamentenkandidaten für eine längere Lebensdauer hat Rapamycin die besten Ergebnisse in der Vorversuchsphase. Ob das auch zu einer längeren gesunden Lebensspanne beim Menschen führt, ist die Frage, die in den nächsten zehn Jahren in Studien beantwortet werden soll.