Senolytika

Was sind Senolytika?

Senolytika sind Stoffe, die gezielt alte Zellen abbauen, die oft als „Zombie-Zellen” bezeichnet werden, weil sie sich nicht mehr teilen, aber auch nicht absterben. Diese kaputten Zellen sammeln sich mit zunehmendem Alter an und setzen eine giftige Mischung aus Entzündungsmolekülen frei, die als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist. Diese chronische, leichte Entzündung führt zu Gewebeschäden und beschleunigt altersbedingte Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Neurodegeneration, Arthrose und Krebs. Das Ziel der senolytischen Therapie ist klar: diese Zellen zu entfernen, die Entzündung zu bekämpfen und eine gesündere Gewebefunktion wiederherzustellen.

Wie senolytische Medikamente wirken

Seneszente Zellen umgehen die normalen Zelltodprogramme des Körpers, indem sie anti-apoptotische (überlebensfördernde) Signalwege aktivieren, insbesondere die Proteine der BCL-2-Familie. Senolytika nutzen diese Schwäche aus. Indem sie diese Überlebenssignale blockieren, treiben sie seneszente Zellen in den programmierten Zelltod (Apoptose), während gesunde Zellen verschont bleiben. Verschiedene Verbindungen zielen auf unterschiedliche Ziele ab: Einige hemmen Tyrosinkinasen, andere blockieren BCL-2/BCL-xL-Proteine, und natürliche Polyphenole scheinen mehrere Abwehrmechanismen seneszenter Zellen gleichzeitig zu stören ^[1].

Da seneszente Zellen sich nicht teilen und nach ihrer Beseitigung Wochen brauchen, um sich wieder anzusammeln, können Senolytika nicht täglich, sondern nur ab und zu eingenommen werden. Dieser „Hit-and-Run”-Ansatz reduziert die Nebenwirkungen, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Die meisten Forschungsprotokolle sehen zwei bis drei aufeinanderfolgende Dosierungstage pro Monat vor ^[2].

Wichtige senolytische Wirkstoffe

Die am besten untersuchte senolytische Kombination ist Dasatinib plus Quercetin (D+Q), entwickelt von den Forschern James Kirkland und Tamar Tchkonia an der Mayo Clinic. Dasatinib, ein Tyrosinkinase-Hemmer, der ursprünglich für Leukämie entwickelt wurde, zielt auf seneszente Fettzellvorläufer ab. Quercetin, ein pflanzliches Flavonoid aus Zwiebeln, Äpfeln und Beeren, bekämpft seneszente Endothelzellen. Zusammen decken sie ein breiteres Spektrum an seneszenten Zelltypen ab als jede Verbindung für sich allein ^[2].

Fisetin, ein Flavonoid, das in Erdbeeren und Kakis vorkommt, hat sich in einem Screening von zehn Flavonoiden als stärkstes natürliches Senolytikum herausgestellt. Bei alten Mäusen hat es die Belastung durch seneszente Zellen reduziert und die mittlere Lebensdauer um etwa 10 % verlängert ^[3]. Navitoclax (ABT-263), ein pharmazeutischer BCL-2/BCL-xL-Hemmer, wirkt stark gegen seneszente Blut- und Endothelzellen, birgt aber ein echtes Risiko für Thrombozytopenie, weil es auch die Lebensdauer der Blutplättchen verkürzt ^[4]. Piperlongumin aus Langpfeffer ist ein weiterer natürlicher Kandidat, der gerade in der vorklinischen Forschung getestet wird.

Senolytika-Nahrungsergänzungsmittel: Was gibt es?

Der Markt für senolytische Nahrungsergänzungsmittel ist schnell gewachsen, wobei die Produkte in der Regel auf Fisetin, Quercetin oder Kombinationen aus beiden basieren. Dasatinib ist ein verschreibungspflichtiges Medikament und nicht rezeptfrei erhältlich. Unter den Nahrungsergänzungsmitteln hat Fisetin die stärkste präklinische Unterstützung als eigenständiges Senolytikum. Quercetin ist weit verbreitet und kostengünstig, obwohl seine senolytische Wirkung ohne Dasatinib schwächer zu sein scheint. Einige kommerzielle Formulierungen enthalten zusätzlich Piperlongumin, Luteolin oder Curcumin, um eine breitere Wirkung zu erzielen. Die Evidenz für diese Kombinationen beim Menschen ist noch gering, daher sollten Sie Marketingaussagen mit Skepsis betrachten und vor Beginn einer senolytischen Behandlung einen Arzt konsultieren.

Klinische Studien und Belege

Die Forschung zu Senolytika beim Menschen schreitet schnell voran. Die erste Senolytika-Studie am Menschen zeigte, dass D+Q die körperliche Funktion bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose verbessert. Die SToMP-AD-Pilotstudie testete D+Q bei älteren Erwachsenen mit einem Risiko für Alzheimer und stellte fest, dass die Behandlung sicher und durchführbar ist und zu einer Verringerung der Entzündungsmarker führt, die mit kognitiven Verbesserungen korreliert ^[5]. Eine Phase-2-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte subtile, aber messbare Auswirkungen auf die Knochengesundheit ^[6]. Mehr als 30 klinische Studien sind abgeschlossen, laufen oder sind geplant, unter anderem zu diabetischer Nierenerkrankung, Gebrechlichkeit und Überleben von Krebserkrankungen im Kindesalter.

In einer Langzeitstudie wurde untersucht, ob Senolytika das biologische Alter beeinflussen, gemessen anhand von DNA-Methylierungsuhren. D+Q allein zeigte nach 3 und 6 Monaten eine Zunahme der epigenetischen Altersbeschleunigung, aber die Zugabe von Fisetin zum Protokoll schien diesen Effekt abzuschwächen, was darauf hindeutet, dass Fisetin einige der epigenetischen Auswirkungen von Dasatinib abfedern könnte ^[8]. Ein präklinischer Durchbruch im Jahr 2026 zeigte eine Clearance von 30–70 % der Zombie-Zellen, und eine neue Klasse von „Senosensibilisatoren” könnte die Resistenz in schwer zu beseitigenden Populationen überwinden ^[7].

Nebenwirkungen und Sicherheit von Senolytika

Die kurzfristigen Nebenwirkungen von D+Q in klinischen Studien waren mild und bestanden hauptsächlich aus Magen-Darm-Beschwerden. Dasatinib ist jedoch ein starkes Medikament mit bekannten Risiken bei onkologischen Dosierungen, darunter Neutropenie, Thrombozytopenie und Pleuraerguss. Diese Risiken scheinen bei einer intermittierenden Senolytika-Dosierung geringer zu sein, aber die Daten zur Langzeitsicherheit sind noch begrenzt. Fisetin- und Quercetin-Präparate haben ein saubereres Sicherheitsprofil, können aber mit blutverdünnenden Medikamenten und CYP3A-metabolisierten Arzneimitteln interagieren. Wer verschreibungspflichtige Medikamente einnimmt, sollte sich vorher mit seinem Arzt beraten.

Natürliche Senolytika in Lebensmitteln

Mehrere senolytische Verbindungen kommen natürlich in alltäglichen Lebensmitteln vor, allerdings in Konzentrationen, die weit unter den therapeutischen Dosen liegen. Quercetin ist in Kapern, roten Zwiebeln, Preiselbeeren und Blattgemüse enthalten. Fisetin kommt in Erdbeeren, Äpfeln, Kakis und Gurken vor. Luteolin, das strukturell dem Quercetin ähnelt, ist in Sellerie, Petersilie und Kamillentee enthalten. Die Nahrungsaufnahme allein führt nicht zu klinisch wirksamen Senolytika, aber der regelmäßige Verzehr von flavonoidreichen Lebensmitteln unterstützt eine breitere entzündungshemmende Wirkung, die die Geschwindigkeit verlangsamen kann, mit der sich seneszente Zellen ansammeln.

Senolytika vs. Senomorphe

Senolytika töten seneszente Zellen ab. Senomorphe hemmen die schädliche SASP-Produktion, ohne die Zellen selbst zu eliminieren. Rapamycin, Metformin und bestimmte JAK-Inhibitoren gehören zur Kategorie der Senomorphen. Einige Forscher sind der Meinung, dass der beste Ansatz eine Kombination aus beidem ist: Senolytika zur regelmäßigen Beseitigung und Senomorphe zur kontinuierlichen Hemmung der SASP zwischen den Dosen. Eine neue dritte Strategie nutzt gentechnisch veränderte CAR-T-Zellen, um seneszente Zellen zu jagen, indem sie Oberflächenmarker wie uPAR anvisieren. Bei Mäusen blieben senolytische CAR-T-Zellen nach einer einzigen Behandlung bis zu 12 Monate lang bestehen und verhinderten den altersbedingten Stoffwechselrückgang ^[9]. Die klinische Umsetzung all dieser Ansätze steckt noch in den Kinderschuhen, aber das Gebiet ist eines der aktivsten in der Langlebigkeitsforschung.